El Instituto de Segunda Enseñanza y Estudios de Aplicación de Santiago de Cuba surge a raíz de un decreto formulado por Isabel II en 1864; el cual crea la enseñanza pública en la isla y establece el Plan General Concha que reglamenta la fundación de Institutos en La Habana, Matanzas, Puerto Príncipe y Santiago de Cuba.

De acuerdo con la investigación histórica- documental, el 15 de noviembre de 1864, se inaugura el primer curso escolar del Instituto de Segunda Enseñanza en el local situado en Enramadas #117, al lado del Teatro de la Reina (hoy Teatro Oriente).

Para el curso 1881-82 se encuentra funcionando en Aguilera entre Carnicería y Calvario (hoy Aguilera # 408). Una orden de desalojo, por vencimiento del contrato de alquiler, que data de los años 1883-1884, provoca que los alumnos luchen por un local nuevo, así fue como se ubica por poco tiempo en Carnicería # 45 y de allí pasan a la casona de la Loma del Intendente.

A partir de 1941 comienza la lucha estudiantil por un nuevo local, ya que la casona del Intendente no reunía las condiciones para seguir como centro educacional. En Noviembre de 1943, el Ministro de Educación, Aureliano Sánchez Arango, da instrucciones al Director Dr. Hirán Giro para escoger el lugar donde se construiría el edificio para el Instituto. 

Finalmente durante el gobierno de Grau se comenzó la obra, debido principalmente a la presión que hicieron los estudiantes. Para Marzo 1950 se paralizó la construcción y esto provocó una huelga de los estudiantes liderada por su presidente en ese momento, Juan Francisco Bosch Soto (Cuqui Bosch).

El 10 de febrero de 1951 se efectuó el acto de inauguración del nuevo edificio (el que conocemos hoy) y al cual asistió el Presidente de la República Carlos Prío Socarrás.